Navigacija

Lijekovi za smanjenje apetita

Ova skupina lijekova djeluje primarno na neurotransmitere središnjega živčanog sustava. Mnogobrojni neurotransmiteri sudjeluju u regulaciji unosa hrane te vezanjem za svoje receptore pokreću procese koji rezultiraju osjećajem gladi i povećanim unosom hrane ili pak smanjenjem apetita i posljedičnoga smanjenja unosa hrane u organizam (Berthoud, 2002).

Lijekovi za liječenje pretilosti s centralnim djelovanjem oponašaju ili potiču neurotransmitere koji izazivaju osjećaj sitosti odnosno inhibiraju one neurotransmiterske sustave koji izazivaju glad. Tako djeluju noradrenergični lijekovi, Serotoninergični lijekovi te oni koji se vežu na receptore za gamaaminomaslačnu kiselinu ili kanabinoidne receptore te neki peptidi koji smanjuju apetit ili potiču osjećaj sitosti.

Noradrenergični lijekovi potiču otpuštanje noradrenalina ili blokiraju njegovu ponovnu pohranu u neuronima, čime utječu na unos hrane. Noradrenalin se otpušta iz skladišta u presinaptičkim vezikulama te vežući se na beta adrenergične receptore u periforniksu hipotalamusa smanjuje unos hrane (Bray, 2005).

Lijekovi za smanjenje apetitaNa tajnačin djeluju fenilpropanolamin, amfetamin, fentermin i dietilpropion. Fenilpropanolamin je povučen s tržišta zbog povećanoga rizika od hemoragijskoga moždanog udara (Ioannides-Demos, Proietto, Tonkin i McNeil, 2006).

Amfetamin izaziva ovisnost te se stoga ne preporuča u liječenju pretilosti. Fentermín i dietilpropion su simpatornimetski amini poput amfetarnina. Međutim, za razliku od amfetamina, oni ne utječu ili imaju tek minimalan učinak na otpuštanje doparnina u sinapsi (Bray, 2005).

Dokazi o učinkovitosti i sigurnosti fentermina i dietilpropiona su nedostatni. Oni su odobreni samo za kratkotrajno liječenje pretilosti (maksimalno 12 tjedana) u SAD-u, ali ne i u Europi. U Hrvatskoj također nema pripravaka na bazi fentermina (Valle-Iones, Brodie, O’Hara i McGhie, 1983).

Dexfenfluramin ifenfluramin su serotoninergici koji djeluju primarno na otpuštanje serotonina (5-HT), čime potiču osjećaj sitosti i smanjuju unos hrane, pogotovo one bogate mastima (Lam i sur., 2008). Ova su dva lijeka povezana s primarnom plućnom hipertenzijom i oštećenjem srčanih zalistaka, zbog čega su i povučeni s tržišta (Abehnaim i sur., 1997).

Sibutramin

Sibutramin pripada skupini lijekova za liječenje pretilosti koji djeluju centralno. Inhibira ponovnu pohranu lreuptake) serotonina i noradrenalina, što rezultira stvaranjem osjećaja sitosti, smanjenjem apetita i pojačanom termogenezom (Padwal i Majumdar, 2007).

Meta-analiza učinkovitosti sibutramina u liječenju pretilosti pokazala je prosječni gubitak težine od 6,4 kg nakon 12 mjeseci terapije, odnosno 4,2 kg veći gubitak u odnosu na placebo (Rucker i sur., 2007). Primjena sibutramina povezana je s poboljšanjem nekih bíokemijskih čimbenika rizika udruženih s pretilošču, kao što su sniženje serumskih triglicerida i porast HDL kolesterola,dok se utjecaj na ukupni i LDL kolesterol te glikemíju nije bitnije razlikovao u odnosu na placebo. U odnosu na placebo sibutramin povećava sistolički krvni tlak za 1,7 mmHg, dijastolički za 2,4 mmHg te puls za 4,5 otkucaja u minuti.

Nesanica, mučnina, suhoća usta i opstipacija uobičajene su nuspojave koje se pojavljuju s učestalošću od 7-20%. No, bilo je i nekoliko placebom kontroliranih studija u kojima nije primijećen porast krvnoga tlaka niti u skupini hipertenzivnih niti u skupini normotenzivnih pacijenata liječenih sibutraminom Iordan i sur., 2005; Kim, Lee, Iee i Nam, 2003).

Stoga se čini da je učinak sibutramina na simpatički živčani sustav složeniji nego što se ranije vjerovalo. Istraživanja Heussera i suradnika podupiru koncept da je stimulacijskom učinku sibutramina na periferni simpatički sustav suprotstavljeno inhibitorno djelovanje na centralni simpatički živčani sustav.

Ravnoteža između promjena u aktivnosti središnjega i perifernog simpatičkog živčanog sustava određuje konačni utjecaj na visinu krvnoga tlaka, što se razlikuje s obzirom na skupine pacijenata (Heusser i sur., 2006).

Istraživanje koje je uspoređivalo učinak 12-mjesečne terapije sibutraminom u kombinaciji s promjenama životnoga stila pokazalo je značajno veći gubitak tjelesne težine ako je primjena sibutramina bila praćena i promjenom stila života (gubitak od 12,1 kg) u odnosu na samu promjenu stila života (gubitak od 6,7 kg) ili uporabu lijeka bez bihevioralnih intervencija (gubitak od 5 kg) (Wadden I sur., 2005).

Sibutramin je primjenjivan i u adolescenata. Multicentrična studija koja je obuhvatila 498 adolescenata u dobi od 12 do 16 godina pokazala je prosječno smanjenje ITM za 2,9 kg/mz u grupi liječenoj sibutraminom odnosno smanjenje od 0,3 kg/mz u grupi koja je dobivala placebo (Berkowitz i sur., 2006)

Sibutramin je američka FDA (Food and Drug Administration) odobrila 1997. godine, a u Europi je bio dostupan od 1999. godine za liječenje bolesnika s ITM-om većim od 30 te u onih s ITM-om od 27 do 29,9, koji imaju i dodatne čimbenike rizika kao što su Šećerna bolest ili dislipidemija.

Primjenjivao se u dozi od 10 do 15 mg jednom dnevno. Međutim, početkom 2010.godine Europska agencija za lijekove donijela je preporuku o povlačenju lijeka s europskoga tržišta. Ustanovljeno je da u bolesnika koji uzimaju sibutramin postoji povećan rizik od neželjenih kardiovaskularnih događaja, poglavito infarkta miokarda i moždanoga udara, što značajno premašuje korist uporabe sibutramina u liječenju pretilosti.

Iako je i ranije postojala preporuka da je potreban oprez glede propisivanja lijeka pretilim bolesnicima s dokazanom kardiovaskularnom bolesti odnosno povišenim kardiovaskularnim rizikom zbog poznatoga učinka na povećanje frekvencije rada srca te kontradiktornoga djelovanja na krvni tlak (uglavnom povećanje krvnoga tlaka), odluka o povlačenju lijeka s europskoga tržišta temeljena je prvenstveno na rezultatima studije SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes 71m1).

Istraživanje je započelo 2002. godine i obuhvatilo više od 10 000 pretilih bolesnika s povišenim kardiovaskularnim rizikom (Torp-Pedersen i sur., 2007). Cilj je bio utvrditi utjecaj dugotrajnoga liječenja sibutraminom na kardiovaskularni ishod u pretilih osoba.

Preliminarni rezultati pokazuju da su neželjeni kardiovaskularni događaji utvrđeni u 11,4% bolesnika liječenih sibutraminom, odnosno u 10% pretilih koji su dobivali placebo. Iako se radi o naizgled maloj razlici, ona je bila dovoljna za povlačenje lijeka s tržišta. Povlačenjem sibutramina s tržišta, orlistat je postao jedini registrirani lijek za liječenje pretilosti u Europi, uključujući i Hrvatsku.

Rimonabant je predstavnik nove skupine lijekova namijenjenih liječenju pretilosti i s njom udruženih metaboličkih i kardiovaskularnih poremećaja koji interferira s funkcijom endokanabinoidnoga sustava. Endokanabinoidni sustav ima važnu ulogu u fiziološkoj regulaciji unosa hrane, metabolizmu masti i ugljikohidrata te održavanju energetske ravnoteže u organizmu (Pagotto, Marsicano, Cota, Lutz i Pasquali, 2006).

Endokanabínoidi djeluju kao endogeni ligandi vezanjem na dva tipa kanabinoidnih receptora, CB] i CBT Receptor CB, nalazi se u nekoliko područja mozga i perifernim tkivima važnim u metabolizma glukoze i masti, kao što su masno tkivo, jetra i mišići. Receptor CBZ dio je imunološkoga sustava. Rimonabant selektivno blokira CBI receptore i na taj način stvara anorektične stimuluse na razini središnjega živčanog sustava, ali ostvaruje i za sada nedovoljno rasvijetljene učinke na perifernim organima uključenim u metaboličke procese, kao što su jetra, masno tkivo, skeletni mišići te endokrini dio gušterače (Curioni i Andre, 2006).

Europska medicinska agencija (EMEA) odobrila je primjenu rimonabanta u travnju 2006. godine, međutim unatoč njegovoj učinkovitosti, zbog značajnih i teških psihijatrijskih nuspojava, uključujući visok postotak samoubojstava, lijek je u listopadu 2008. godine povučen s europskoga tržišta (Li i Cheung,
2009).

Brojna istraživanja potvrdila su učinkovitost primjene rimonabanta. Među najznačajnijima su četiri velika randomizirana istraživanja primjene rimonabanta u liječenju pretilih bolesnika: studije RIO (Rimonabant in Obesity) Europa i RIO – Sjeverna Amerika te studije RIO – Lipids i RIO – Diabetes koje su pratile učinak rimonabanta u populaciji pacijenata s dislipidemijom odnosno dijabetesom (Despres, Golayi Sjöström, 2005,- Pi-Sunver, Aronne, Heshmati, Devin i Rosenstock, 2006,- Scheen, Finer, Hollander, Iensen i Van Gaal, 2006; Van Gaal, Rissanen, Scheen, Ziegler i Rösner, 2005).

Navedena klinička ispitivanja koja su obuhvatila više od 6 600 pretilih pacijenata pokazala su da rimonabant dovodi do gubitka 4,7 kg više u odnosu na placebo. Zabilježen je I učinak na smanjenje opsega struka, sistoličkoga i dijastoličkog krvnog tlaka, koncentracije triglicerida kao i povećanje koncentracije HDL kolesterola.

Iako nije bilo zabilježeno značajno smanjenje razine ukupnoga i LDL kolesterola, u bolesnika liječenih rimonabantom uočeno je smanjenje podskupine malih gustih LDL čestica inače vrlo aterogenih. U dijelu studije koja je obuhvaćala pretile dijabetičare primijećeno je značajno smanjenje glikemije natašte te smanjenje glikoziliranoga hemoglobina za 0,7%. Učinak na HDL kolesterol I glikozilirani hemoglobin nije samo odraz smanjenja tjelesne težine. U navedene četiri studije, neželjeni psihijatrijski poremećaji uključujući anksioznost, depresiju, razdražljivost i agresivnost, zabilježeni su u 6% pacijenata liječenih rimonabantom, odnosno 3% više u odnosu na placebo.

Novije 48-tjedno istraživanje provjeravalo je učinak rimonabanta na smanjenje glikoziliranoga hemoglobina i potrebe za inzulinom u skupini bolesnika s dijabetesom tipa 2 na monoterapiji inzulinom (Hollander, Amod, Litwak i Chaudhari, 2010). Primjena 20 mg rimonabanta dnevno dovela je do značajnoga, sniženja HbA1c u odnosu na placebo (0,89 prema 0,24%; p < 0,0001 ), smanjenja ukupne dnevne doze inzulina te značaj noga poboljšanja kardiometaboličkih čimbenika rizika u pacijenata sa šećernom bolesti tipa 2. Međutim, u skupini s rimonabantom zabilježeno je značajno više hipoglikemija, mučnine, vrtoglavica, depresije i anksioznosti.

Studija STRADIVARIUS ispitivala je utjecaj primjene rimonabanta na debljinu plaka koronarnjh arterija. Nakon 18 mjeseci uočeno je smanjenje ukupnog volumena ateroma u skupim’ bolesnika liječenih rimonabantom, što upućuje na moguću ulogu rimonabanta u usporavanju progresije koronarne bolesti
(Nissen i sur., 2008).